今年的諾貝爾生醫獎又頒給了免疫學家（上次是2018年），由發現調節T細胞的日本免疫學家坂口志文跟兩位美國的免疫學家共同獲得。
網路上關於Treg細胞功能的介紹很多，這是一小群在體內專門抑制免疫反應的細胞。Treg細胞會表現出一個叫做Foxp3的蛋白，而美國的免疫學家就是因為找到這個重要的蛋白而共同獲獎。
不過我想講的不是Treg的功能跟發現過程，而是這群細胞長期以來在免疫學界一直不受待見的故事，很多免疫學家（特別是研究人體免疫跟臨床醫學的科學家）一直到最近都還公開表示這群細胞「根本不存在」。
網路上關於Treg細胞功能的介紹很多，這是一小群在體內專門抑制免疫反應的細胞。Treg細胞會表現出一個叫做Foxp3的蛋白，而美國的免疫學家就是因為找到這個重要的蛋白而共同獲獎。
不過我想講的不是Treg的功能跟發現過程，而是這群細胞長期以來在免疫學界一直不受待見的故事，很多免疫學家（特別是研究人體免疫跟臨床醫學的科學家）一直到最近都還公開表示這群細胞「根本不存在」。
Treg細胞是維持免疫耐受性很重要的一個關鍵。所謂耐受性就是免疫系統對某些東西視而不見，允許它們存在體內而不去消滅。這些東西大部分都是我們自己體內的蛋白質，但有時候則是癌症或是寄生蟲的蛋白。打破免疫耐受性，比如缺少Treg細胞，我們將會產生嚴重的自體免疫疾病，但寄生蟲、癌症也會利用免疫耐受性讓自己存活下去。
自上世紀Burnet跟Medawar做了幾個經典的實驗，證實「免疫耐受性」存在後，科學家開始一窩蜂的研究免疫系統如何維持耐受性。一般教科書最先介紹的就是MHC系統：我們每個人體內的細胞都會表現MHC-I跟MHC-II兩種分子，T細胞看到自己的MHC分子就會手下留情，遇到外來的MHC分子（比如移植了別人的器官），或是參了雜質的MHC分子（比如說被病毒感染，讓細胞在自己的MHC裡面塞了病毒蛋白），才會活化。
自上世紀Burnet跟Medawar做了幾個經典的實驗，證實「免疫耐受性」存在後，科學家開始一窩蜂的研究免疫系統如何維持耐受性。一般教科書最先介紹的就是MHC系統：我們每個人體內的細胞都會表現MHC-I跟MHC-II兩種分子，T細胞看到自己的MHC分子就會手下留情，遇到外來的MHC分子（比如移植了別人的器官），或是參了雜質的MHC分子（比如說被病毒感染，讓細胞在自己的MHC裡面塞了病毒蛋白），才會活化。
簡言之，MHC加上病毒蛋白質宛如一把鑰匙，配上T細胞身上的鎖孔，免疫系統成了一套會辨認自我與外來的系統。外來者，啟動免疫反應；自己人，進入免疫耐受。發現這套機制的Zinkernagel跟Doherty也因此拿到1996年的諾貝爾獎。
據說免疫系統在發育過程時會精心挑選，把不適任的T細胞全部殺死。人體有數百億個T細胞，每個T細胞都只有一個鎖孔。這個鎖孔太容易配對，殺掉。這個鎖孔太難配對，殺掉，這樣留下來的就是合格的T細胞。這叫做中樞耐受機制。這樣，每個人體內都有一批受過挑選的T細胞在巡邏，遇到健康的細胞就放過，遇到MHC摻了細菌或病毒的細胞就殺死，我們得以維持健康，聽起來一切都很完美。
據說免疫系統在發育過程時會精心挑選，把不適任的T細胞全部殺死。人體有數百億個T細胞，每個T細胞都只有一個鎖孔。這個鎖孔太容易配對，殺掉。這個鎖孔太難配對，殺掉，這樣留下來的就是合格的T細胞。這叫做中樞耐受機制。這樣，每個人體內都有一批受過挑選的T細胞在巡邏，遇到健康的細胞就放過，遇到MHC摻了細菌或病毒的細胞就殺死，我們得以維持健康，聽起來一切都很完美。
不過後來有其他科學家一時手癢，抽了一些血液中的T細胞拿去分析，結果發現阿娘ㄟ，每個人血中的T細胞其實有一大票都是可以殺死自身細胞的潛在殺手，那個什麼中樞耐受機制的篩選效果好像不太好。但是這些T細胞卻靜靜在那裡什麼也不做，為什麼呢？於是有人提出了許多「周邊耐受機制」，比如數百億個T細胞要能配到正確的鑰匙如大海撈針，免疫系統其實沒那麼容易活化。也有人說，T細胞什麼的根本不重要，免疫系統其實是由樹突狀細胞來控制要不要活化（2011年諾貝爾獎）；
也有人說，其實樹突狀細胞是接受到一些特別的訊號才決定要不要活化免疫系統。沒有這些訊號，鑰匙配對成功也沒用。這些訊號就是一些細菌病毒的成分、組織發炎時跑出來的蛋白質（也是2011年諾貝爾奬。開創這一領域的人，還包括了偉大而早逝的免疫學家Janeway，耶魯的Medzhitov，還有提出danger model狂傲不羈的Matzinger等族繁不及備載），至此，辨認自己與外來變得沒那麼重要，怎麼去活化免疫系統才是關鍵。免疫系統活化，就有免疫反應。不活化，就是免疫耐受。
然後又有了抑制性細胞的出現，比如Treg細胞
其實早在上世紀90年代，已經有不少人注意到有一群T細胞似乎會抑制免疫反應，比如英國免疫學家Powrie很早就已經發現CD45RB可以區分出兩群功能不同的T細胞。現在我們知道這群細胞差不多就是現在的Treg
然後又有了抑制性細胞的出現，比如Treg細胞
其實早在上世紀90年代，已經有不少人注意到有一群T細胞似乎會抑制免疫反應，比如英國免疫學家Powrie很早就已經發現CD45RB可以區分出兩群功能不同的T細胞。現在我們知道這群細胞差不多就是現在的Treg
繞了一大圈，為何還是有很多重量級免疫學家不承認Treg的存在呢？比如1996年的諾貝爾獎得主Zinkernagel就曾多次說：這是一群根本不存在的細胞。這是有原因的
坂口志文等人提出Treg細胞後，雖然解決不少問題，卻也引出更多問題。
1，雖然我們都說Treg細胞會表現Foxp3蛋白，但是會表現Foxp3的可不都是Treg細胞。雖然在老鼠體內Foxp3算是相當專一的Treg細胞指標，可是在人體裡面卻沒那麼專一，很多細胞都可能表現Foxp3，這讓許多臨床免疫學家質疑：人的Treg細胞真的存在嗎？我以前的同事，同樣對Treg細胞研究貢獻良多的Ethan Shevach就打趣說過：尋找人類Treg細胞的標記就是他的聖杯
坂口志文等人提出Treg細胞後，雖然解決不少問題，卻也引出更多問題。
1，雖然我們都說Treg細胞會表現Foxp3蛋白，但是會表現Foxp3的可不都是Treg細胞。雖然在老鼠體內Foxp3算是相當專一的Treg細胞指標，可是在人體裡面卻沒那麼專一，很多細胞都可能表現Foxp3，這讓許多臨床免疫學家質疑：人的Treg細胞真的存在嗎？我以前的同事，同樣對Treg細胞研究貢獻良多的Ethan Shevach就打趣說過：尋找人類Treg細胞的標記就是他的聖杯
2，Foxp3似乎很重要，如果人類或老鼠有Foxp3突變的話，就會發生嚴重的自體免疫疾病並且早夭。但是Foxp3到底是幹什麼的我們卻還不清楚。Foxp3雖然號稱會把T細胞變成Treg細胞，但它本身並不負責任何一項跟免疫抑制相關的活。它到底靠什麼來影響Treg細胞，背後顯然有更複雜的機制
3，Treg細胞到底怎麼活化的？它如果是T細胞的一支，那麼它也有T細胞的專一性嗎？也就是說，它也遵循前面那個鑰匙跟鎖的配對才能活化的規則嗎？如果是的話，那又有更多的問題了
4，Treg到底是怎麼抑制免疫反應的？靠細胞接觸嗎？如果是的話，那它要一個一個趕赴事發現場去抑制免疫反應，人體這麼大，細胞這麼小，閃電俠也做不到呀，如果是靠在環境中釋放抑制激素，那誤傷友軍怎麼辦？其實這兩種機制都有人證明，但在人體內情況如何，我們還不清楚。
3，Treg細胞到底怎麼活化的？它如果是T細胞的一支，那麼它也有T細胞的專一性嗎？也就是說，它也遵循前面那個鑰匙跟鎖的配對才能活化的規則嗎？如果是的話，那又有更多的問題了
4，Treg到底是怎麼抑制免疫反應的？靠細胞接觸嗎？如果是的話，那它要一個一個趕赴事發現場去抑制免疫反應，人體這麼大，細胞這麼小，閃電俠也做不到呀，如果是靠在環境中釋放抑制激素，那誤傷友軍怎麼辦？其實這兩種機制都有人證明，但在人體內情況如何，我們還不清楚。
因此，比較保守的免疫學家就認為，所謂Treg細胞，並不是什麼專門的細胞，只不過是T細胞在活化過程中的「一個階段，一種狀態」而已（人人都可以是食神的概念）。但是我們這些做Treg細胞研究的人自然不這麼認為。Treg細胞跟活化的T細胞有很大的差別，這已經是有山一樣高的證據支持。不過不管怎樣，Treg細胞仍然有許多許多的未解之謎，有待後人努力解答。
認真看完了! 謝謝分享
感謝大大開示~~~